สถาบันจิตเวชศาสตร์สมเด็จเจ้าพระยาเป็นโรงพยาบาลจิตเวชแห่งแรกในประเทศไทย ก่อตั้งโดยพระมหากรุณาธิคุณของพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว เมื่อวันที่ ๑ พฤศจิกายน ๒๔๓๒ โดยมีชื่อว่า “โรงพยาบาลคนเสียจริต” ตั้งอยู่ที่ปากคลองสาน โรงพยาบาลคนเสียจริต ทำการรักษาผู้ป่วยโดยแพทย์ประจำ และแพทย์แผนไทย ต่อมามีผู้ป่วยจำนวนมากขึ้นประกอบกับสถานที่คับแคบ นายแพทย์ไฮเอ็ด เจ้ากรมแพทย์สุขาภิบาล กระทรวงนครบาล ซึ่งถือว่าเป็นผู้อำนวยการคนแรกของโรงพยาบาลได้เสนอให้รัฐบาลซื้อที่ดิน เละบ้านของเจ้าพระยาสุรวงศ์ไวยวัฒน์ (วร บุนนาค) หรือเจ้าคุณทหาร ที่ดินของนายเปียราชานุประพันธ์และที่ดินใกล้เคียงของราษฎรอื่นๆรวมเนื้อที่ ๔๔ ไร่ครึ่งเพื่อสร้างโรงพยาบาลแห่งใหม่ซึ่งเป็นที่ตั้งของสถาบันฯในปัจจุบัน คืออยู่ที่ริมคลองสานด้านตะวันตกตอนใต้ห่างจากสถานที่เดิมประมาณ ๖๐๐ เมตร การสร้างโรงพยาบาลคนเสียจริต อยู่ภายใต้การควบคุมของพระยาอายุรเวชวิจักษ์ (หมอคาธิวส์) ซึ่งเป็นผู้ช่วยเจ้ากรมแพทย์สุขาภิบาล ท่านได้รับการยกย่องว่าเป็นผู้วางรากฐานโรงพยาบาลจิตเวชให้เป็นแบบตะวันตกอย่างแท้จริง โดยให้การบำบัดรักษาตามหลักวิชาการในสมัยนั้น พร้อมทั้งให้การดูแลผู้ป่วยด้วยความเมตตา กรุณา และมีมนุษยธรรม ในด้านสภาพแวดล้อมของโรงพยาบาลมีความร่มรื่นด้วยไม้ยืนต้นขนาดใหญ่ ไม้ดอก ไม้ใบสีสวย เรือนผู้ป่วยเป็นห้องมีลูกกรงสายบัว โปร่ง ไม่มีหน้าต่าง หลังคาสังกะสีทาสีแดง

ภายหลังมีแพทย์แผนปัจจุบันคนไทยจบการศึกษามารับราชการแทนชาวต่างประเทศ ศาสตราจารย์หลวงวิเชียรแพทยาคม (นายแพทย์เถียร ตูวิเชียร) ได้รับแต่งตั้งให้เป็นผู้อำนวยการโรงพยาบาลคนแรกซึ่งเป็นคนไทย ท่านได้ไปศึกษาวิชาโรคจิตเพิ่มเติมที่ประเทศสหรัฐอเมริกาเป็นเวลา ๒ ปี ท่านตระหนักถึงความสำคัญในการดูแลผู้ป่วยจิตเวช จึงได้เผยแพร่ความรู้ทางด้านจิตเวชด้วยการเขียนบทความ บรรยาย ปาฐกถาเพื่อให้ประชาชนเข้าใจ และเลิกหวาดกลัวผู้ป่วยจิตเวช ท่านได้เปลี่ยนชื่อ “โรงพยาบาลคนเสียจริต” มาเป็น “โรงพยาบาลโรคจิตต์ธนบุรี” ในปี พ.ศ. ๒๔๗๕ เพื่อให้คนทั่วไปคลายความรังเกียจที่มีต่อผู้ป่วยจิตเวช

ศาสตราจารย์นายแพทย์ฝน แสงสิงแก้ว ผู้อำนวยการในช่วงปี พ.ศ. ๒๔๘๕-๒๕๐๒ ได้รับการยกย่องให้เป็นบิดาแห่งจิตเวชศาสตร์ไทย ท่านได้พัฒนาโรงพยาบาลโดยรื้อลูกกรงเหล็กแล้วเปลี่ยนเป็นมุ้งลวดแทน เปลี่ยนชื่อเรือนที่พักของผู้ป่วยเป็นชื่อดอกไม้เพื่อให้มีความหมายน่าชื่นใจ ในด้านการดูแลผู้ป่วยใช้หลักของความรัก ความเอาใจใส่ประดุจพ่อแม่ดูแลลูก ในด้านวิชาการท่านเป็นผู้วางรากฐานวิชาจิตเวชศาสตร์และสุขภาพจิตในการศึกษาก่อนและหลังปริญญา ท่านได้เปลี่ยนชื่อ ”โรงพยาบาลโรคจิตต์ธนบุรี” มาเป็น “โรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยา” ในปี พ.ศ. ๒๔๙๗ ตามชื่อของถนนสมเด็จเจ้าพระยาซึ่งผ่านหน้าโรงพยาบาล เพื่อลดความกระดากใจของผู้มาใช้บริการ

โรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยาให้บริการบำบัดรักษาผู้ป่วยจิตเวช ประสาทวิทยา ประสาทศัลยศาสตร์ ประสาทจิตเวชศาสตร์ เป็นสถาบันฝึกอบรมทางด้านจิตเวชศาสตร์ สุขภาพจิต และศาสตร์ที่เกี่ยวข้องในระดับก่อนและหลังปริญญา พัฒนางานวิชาการด้านจิตเวชศาสตร์ สุขภาพจิต ประสาทวิทยา ประสาทศัลยศาสตร์ ประสาทจิตเวชศาสตร์ และเพื่อให้สอดคล้องกับหน้าที่และความรับผิดชอบจึงได้มีการเปลี่ยนชื่อเป็น “สถาบันจิตเวชศาสตร์สมเด็จเจ้าพระยา” ในปี พ.ศ. ๒๕๔๕