พิพิธภัณฑ์โรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยา เมื่อพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว พระปิยมหาราช มีพระบรมราชองค์การโปรดเกล้าฯ ให้จัดตั้ง โรงพยาบาลคนเสียจริตขึ้นเป็นครั้งแรก เมื่อวันที่ ๑ พฤศจิกายน พ.ศ. ๒๔๓๒ นั้น โรงพยาบาลตั้งอยู่ที่ปากคลองสาน ฝั่งธนบุรีต่อมาเมื่อมีผู้ป่วยมากขึ้น นายแพทย์ไฮเอ็ด เจ้ากรมแพทย์สุขาภิบาลกระทรวงนครบาล ซึ่งถือว่าเป็นผู้อำนวยการคนแรกของโรงพยาบาลได้เสนอให้รัฐบาลซื้อที่ดินของเจ้าพระยาสุรวงศ์ไวยวัฒน์ (วร บุนนาค) หรือเจ้าคุนทหาร และที่ดินของราษฎร ใกล้เคียงรวมเป็นพื้นที่ ๔๔ ๑/๒ ไร่ เพื่อสร้างโรงพยาบาลขึ้นใหม่ (ที่ตั้งโรงพยาบาลปัจจุบัน)และได้ย้าย ผู้ป่วยทั้งหมดเข้ามาอยู่เมื่อเดือนกันยายน พ.ศ. ๒๔๕๕ ที่ดินผืนนี้มีรูปทรงแบบตะวันตกขนาดใหญ่ ๑ หลัง ซึ่งเคยเป็นที่พักของท่านเจ้าของเดิมได้ใช้เป็นบ้านพักผู้อำนวยการ คือ พระยาอายุรเวชวิจักษ์ (หมอคาทิวส์) ซึ่งเป็นผู้ที่ได้รับการยกย่องว่าเป็นผู้วางรากฐานของโรงพยาบาลจิตเวชแบบตะวันตกอย่างแท้จริง

นอกจากจะให้การบำบัดรักษาตามหลักวิชาการสมัยนั้นยังเข้มงวดเรื่องความสวยงามของสถานที่ วางนโยบายให้โรงพยาบาลมีความเป็นสวนป่าร่มเย็นและสดชื่น อาคารหลังนี้ใช้เป็นบ้านพักผู้อำนวยการต่อมาอีกสามท่าน คือ ศาสตราจารย์หลวงวิเชียร แพทยาคม ศาสตราจารย์ นายแพทย์ฝน แสงสิงแก้ว และ นายแพทย์อรุณ ภาคสุวรรณ์

หลังจากปี พ.ศ. ๒๕๑๔ อาคารหลังนี้มิได้ใช้เป็นบ้านพักผู้อำนวยการอีกต่อไป แต่ยังคงใช้เป็นสถานที่ประกอบกิจกรรมของโรงพยาบาลเป็นครั้งคราว และเนื่องจากอาคารทรุดโทรมลงตามเวลา นายแพทย์หทัย ชิตานนท์ (ผู้อำนวยการระหว่าง พ.ศ. ๒๕๑๔– ๒๕๒๗) ได้ติดต่อสถาปนิกผู้เชี่ยวชาญการบูรณะโบราณสถานจากกรมศิลปากรมาให้คำแนะนำรวมทั้งจัดตั้งช่างฝีมือมาดำเนินการซ่อมแซมครั้งใหญ่ ในปี พ.ศ.๒๕๒๔ – ๒๕๒๕ และได้ขึ้นทะเบียนอาคารหลังนี้เป็นโบราณสถานแห่งชาติ เมื่อวันที่ ๔ กุมภาพันธ์ พ.ศ. ๒๕๒๘ โดยกรมศิลปากรประกาศในราชกิจจานุเบกษาเล่มที่ ๑๐๒ ตอนที่ ๓๑ วันที่ ๑ มีนาคม พ.ศ. ๒๕๒๘

ในการบูรณะนั้น นายแพทย์หทัย ชิตานนท์ ได้เล็งเห็นว่าประวัติศาสตร์ของจิตเวชศาสตร์ไทยเริ่มต้นที่โรงพยาบาลแห่งนี้ จึงสมควรที่จะรวบรวมประวัติวิวัฒนาการของโรงพยาบาและการดูแลรักษาผู้ป่วยจิตเวชไว้ให้อนุชนรุ่นหลังได้ศึกษา จึงจัดให้อาคารหลังนี้เป็น พิพิธภัณฑ์จิตเวชศาสตร์แห่งแรกและแห่งเดียวของประเทศไทย ผลสำเร็จของการบูรณะ ทำให้สมาคมสถาปนิกสยาม ในพระบรมราชูปถัมภ์ ประกาศให้เป็น “อาคารอนุรักษ์ดีเด่น”ได้รับพระราชทานรางวัลจาก สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เมื่อวันที่ ๑๖ เมษายน พ.ศ. ๒๕๓๐

วันที่ ๑ พฤศจิกายน พ.ศ. ๒๕๓๒ อันเป็นวาระครบ ๑๐๐ปี ของจิตเวชศาสตร์และสุขภาพจิตไทย สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เสด็จพระราชดำเนินทรงเปิดพิพิธภัณฑ์ โรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยาเมื่อเวลา ๑๖.๐๐ น. และได้เสด็จฯทอดพระเนตรพิพิธภัณฑ์อย่างทั่วถึง นับเป็นพระกรุณาธิคุณเป็นล้นเกล้าล้นกระหม่อมหาที่สุดมิได้

นอกจากจะให้การบำบัดรักษาตามหลักวิชาการสมัยนั้นยังเข้มงวดเรื่องความสวยงามของสถานที่ วางนโยบายให้โรงพยาบาลมีความเป็นสวนป่าร่มเย็นและสดชื่น อาคารหลังนี้ใช้เป็นบ้านพักผู้อำนวยการต่อมาอีกสามท่าน คือ ศาสตราจารย์หลวงวิเชียร แพทยาคม ศาสตราจารย์นายแพทย์ฝน แสงสิงแก้ว และ นายแพทย์อรุณ ภาคสุวรรณ์ หลังจากปี พ.ศ. ๒๕๑๔ อาคารหลังนี้มิได้ใช้เป็นบ้านพักผู้อำนวยการอีกต่อไป แต่ยังคงใช้เป็นสถานที่ประกอบกิจกรรมของโรงพยาบาลเป็นครั้งคราว และเนื่องจากอาคารทรุดโทรมลงตามเวลา นายแพทย์หทัย ชิตานนท์ (ผู้อำนวยการระหว่าง พ.ศ.๒๕๑๔– ๒๕๒๗)ได้ติดต่อสถาปนิกผู้เชี่ยวชาญการบูรณะโบราณสถานจากกรมศิลปากรมาให้คำแนะนำรวมทั้งจัดตั้งช่างฝีมือมาดำเนินการซ่อมแซมครั้งใหญ่ ในปี พ.ศ.๒๕๒๔ – ๒๕๒๕ และได้ขึ้นทะเบียนอาคารหลังนี้เป็นโบราณสถานแห่งชาติ เมื่อวันที่ ๔ กุมภาพันธ์ พ.ศ. ๒๕๒๘ โดยกรมศิลปากรประกาศในราชกิจจานุเบกษาเล่มที่ ๑๐๒ ตอนที่ ๓๑ วันที่ ๑ มีนาคม พ.ศ. ๒๕๒๘

ในการบูรณะนั้น นายแพทย์หทัย ชิตานนท์ ได้เล็งเห็นว่าประวัติศาสตร์ของจิตเวชศาสตร์ไทยเริ่มต้นที่โรงพยาบาลแห่งนี้ จึงสมควรที่จะรวบรวมประวัติวิวัฒนาการของโรงพยาบาลและการดูแลรักษาผู้ป่วยจิตเวชไว้ให้อนุชนรุ่นหลังได้ศึกษา จึงจัดให้อาคารหลังนี้เป็น พิพิธภัณฑ์จิตเวชศาสตร์แห่งแรกและแห่งเดียวของประเทศไทย ผลสำเร็จของการบูรณะ ทำให้สมาคมสถาปนิกสยามในพระบรมราชูปถัมภ์ ประกาศให้เป็น “อาคารอนุรักษ์ดีเด่น” ได้รับพระราชทานรางวัลจาก สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯสยามบรมราชกุมารี เมื่อวันที่ ๑๖ เมษายน พ.ศ. ๒๕๓๐วันที่ ๑พฤศจิกายน พ.ศ. ๒๕๓๒ อันเป็นวาระครบ ๑๐๐ปี ของจิตเวชศาสตร์และสุขภาพจิตไทย สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯสยามบรมราชกุมารี เสด็จพระราชดำเนินทรงเปิดพิพิธภัณฑ์โรงพยาบาลสมเด็จเจ้าพระยาเมื่อเวลา ๑๖.๐๐ น. และได้เสด็จฯทอดพระเนตรพิพิธภัณฑ์อย่างทั่วถึง นับเป็นพระกรุณาธิคุณเป็นล้นเกล้าล้นกระหม่อมหาที่สุดมิได้